全国卫生产业企业管理协会细胞治疗与临床研究分会(2023年9月)
大量临床数据提示干细胞可以治疗多种疾病。但是干细胞的体外培养扩增和从实验室到临床应用的很多环节监管，保障安全有效应用等问题还没有完全解决，所以目前还没有放开干细胞作为常规治疗应用。另一方面，对干细胞的应用又有很大需求。骨髓中有干细胞，用自体骨髓可以治疗多种疾病。为了规范化，科学化，标准化我国自体骨髓细胞治疗的临床研究和应用，全国卫生产业企业管理协会细胞治疗产业与临床研究分会组织有关专家对自体骨髓细胞规范化临床应用进行论证，完成专家共识，以期对今后的自体骨髓细胞治疗的临床工作提供参考和指导。
1.细胞治疗的基础理论
细胞是生物结构与功能的基本单位。人 类 生 命 之 初 从一个受精卵开始，经过卵裂增生形成桑椹胚，1周左右形成囊泡，囊泡内细胞团称为胚胎干细胞，具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化特性。胚胎干细胞能被诱导分化为机体所有细胞，所以又被称为全能干细胞。胚胎干细胞继续增殖分化形成不同功能的细胞，组成不同的器官，不同器官构成生命体。所以胚胎干细胞可以修复所有器官的损伤。甚至用胚胎干细胞可以克隆出遗传基因完全相同的个体。所以对胚胎干细胞的研究及应用均涉及社会伦理学问题，而且胚胎干细胞可能发展成肿瘤细胞的问题目前尚未解决，因此目前还没有应用人的胚胎干细胞作为临床治疗。
随着胚胎发育形成不同器官，在不同器官中还有未分化细胞，这些未分化细胞能够自我更新并分化成该器官中的功能细胞，这种在生命个体中具有自我更新和分化潜能的细胞称为成体干细胞。从脐带、胎盘、羊膜、脂肪、牙髓、骨髓、皮肤等组织中可分离出成体干细胞，在体外培养可实现大规模扩增。目前对干细胞培养扩增技术已经成熟，可用经过扩增的成体干细胞进行组织和器官的修复。把不同组织来源的干细胞放入到液态培养基中，模拟人类血液微环境的各种营养因子作为培养液，结果培养的干细胞基本都是贴壁生长，分化增殖成间充质干细胞。把间充质干细胞输入人体，在不同器官的微环境中间充质干细胞可以分化成不同功能的细胞，或者产生某些细胞因子修复损伤的细胞。用脐带、胎盘等同种异体间充质干细胞，容易标准化扩增制备和临床广泛应用，但是由于异体干细胞遗传基因不相同，会被机体免疫系统识别，逐渐被排斥失去作用。
应用基因编辑技术可以将成熟细胞逆转成为具有多种分化潜能的细胞，也就是诱导多能干细胞(IPS)，IPS解决了异体干细胞的排异问题。但是IPS有致瘤性的问题没有解决，另外要把IPS诱导成所需要的有功能的细胞有很高难度，所以IPS目前也没有广泛临床应用。
2.自体骨髓细胞临床应用
人类出生以后，多个器官继续发育，细胞数量继续增多，例如成骨细胞的增生和重塑，人的个体逐渐长大。有的器官中细胞数量不再继续增多，只是细胞的形态和功能继续增大和完善。例如大脑中的神经细胞在出生后细胞数量几乎不再继续增加。凡是细胞更新代谢旺盛的器官中，干细胞必然增生旺盛，才能不断地补充衰老细胞造成的细胞缺失。血液中的红细胞120天左右衰老，血小板9天左右衰老，多数白细胞几周时间衰老，所以骨髓中必然有大量造血干细胞不断增生。
骨髓干细胞在骨髓微环境中分化成不同的成熟血细胞进入外周血，替代外周血中衰老的血细胞。将未分化的骨髓干细胞采集分离出来，输注到不同器官，在不同的微环境中可能分化成不同细胞。所以有些学者也把骨髓干细胞称为类胚胎样细胞。
对肝硬化患者用自体骨髓干细胞输注到肝脏后可以逐渐改善肝功能，可能是骨髓干细胞在肝脏微环境中转化成有功能的肝细胞，或产生某些细胞因子促进损伤肝细胞的修复。骨髓干细胞在糖尿病患者胰腺微环境中可能转化成胰岛细胞或产生某种细胞因子修复损伤的胰岛细胞。B超引导细针穿刺靶器官输注自体骨髓细胞是一种损伤小，操作方便的治疗方法。国内外已经有较多用自体骨髓细胞治疗多种疾病的报道。(1)采集骨髓以后直接从外周静脉回输，这种方法最简单，但是从外周静脉输注以后主要是先通过肺循环，可以修复肺部细胞损伤，但是很多干细胞滞留在肺部，通过肺循环以后再经过体循环进入到肝脏，胰腺等所需要的靶器官中干细胞数量很少，临床疗效不明显。(2)外科手术埋置输液港建立通道，经过输液港输注自体骨髓细胞。骨髓干细胞在靶器官密度高，骨髓干细胞输注到肝脏，胰腺微环境中分化成不同细胞，改善器官功能。需要住院手术治疗。(3)做骨髓细胞分离以后通过放射介入插管输注进入靶器官输注，可以把浓缩骨髓细胞直接灌注到靶器官，局部干细胞密度高，临床有较好效果。这种方法需要放射介入设备，一般从股动脉穿刺插管以后需要住院卧床压迫数小时以后才能活动。(4)骨髓细胞分离以后B超引导细针穿刺靶器官输注，局部干细胞密度高，逐渐在靶器官间质扩散，在不同靶器官微环境中分化成不同细胞，改善器官功能。创伤微小，不需要住院。
3. 安全性指标
密切观察与骨髓细胞及移植操作相关的不良事件。严重不良事件应按照临床试验要求进行报告，并积极处理。
目前，干细胞相关不良反应最常见的是发热和皮疹，一般不需要治疗可自行缓解。其他不良事件包括一过性寒战、恶心、局部疼痛、瘀斑、腹泻等，一般无需特殊处理。自体骨髓细胞移植临床试验的不良事件多数与操作过程有关，如血管介入操作过程的出血/血肿、B超引导下靶器官穿刺输注自体骨髓细胞后出现穿刺部位出血。上海市公共卫生临床中心2009年已经在临床应用自体骨髓细胞治疗，目前在全国20多个城市的30多家医院应用，未发现与自体骨髓细胞治疗直接相关的严重不良事件。
4. 骨髓细胞治疗后随访
可在患者骨髓细胞移植后1、3、6、12个月进行随访，之后每1年随访1次。建议对自体骨髓细胞移植患者至少随访3年以上，以观察迟发性安全风险和长期效果。
5. 总结
自体骨髓细胞可以经外周静脉输注，放射介入和超声介入精准靶器官穿刺输注。超声介入的技术优势在于：(1)细胞治疗取材来源于患者自体，符合医学伦理要求。(2)骨髓干细胞有较强的增殖分化能力，无肿瘤细胞污染，无交叉感染风险，无排异反应。(3)注入方式为超声引导下靶器官内直接注射，既可以使细胞完全进入靶器官，又可在超声监控下避开重要脏器、脉管，保证手术安全。(4)无需骨髓动员、干细胞鉴定、体外培养及扩增、冻存、复苏、运输等复杂环节，时间短，进一步提高手术安全性。(5)自体骨髓有核细胞提取后，剩余骨髓血浆和红细胞经外周静脉回输入病人体内，病人总体血容量无损失，不会引起相关低血容量临床症状，风险更低。(6)所涉及的技术包括骨髓穿刺采集术、骨髓细胞分离术、超声引导脏器穿刺术。均为临床常用操作，属于非限制性医疗技术。
探索骨髓细胞奥秘 为民解除疾病困扰
刘保池，教授，主任医师，医学博士，博士生导师。
中国研究型医院学会卫生应急专业委员会常务委员,感染与特殊感染学组组长。全国卫生产业企业管理协会常务理事，细胞治疗产业与临床研究分会会长。
1983年毕业于河南医学院。专长肝胆外科与细胞治疗。曾担任河南省突发公共卫生事件应急医疗救治专家委员会主任委员，曾参加中国援赞比亚医疗队，担任中赞友谊医院首席医疗官，2003年被中国卫生部，外交部，商务部联合评为全国援外医疗工作先进个人。2008年人才引进到上海市公共卫生临床中心任外科主任。在特殊感染患者围手术期治疗方面做出开拓性贡献。2009年首创为艾滋病合并失代偿期肝硬化患者做自体骨髓细胞治疗获得良好疗效，原创B超引导下精准肝内输注自体骨髓有核细胞治疗肝硬化,精准胰腺输注骨髓有核细胞治疗糖尿病取得良好疗效。应用自体骨髓有核细胞治疗卵巢早衰，膝关节退行性变，股骨头坏死,恶性肿瘤患者的化疗前后自体骨髓保存回输促进骨髓重建等新疗法获得明显疗效。主编学术专著10部，获13项国家专利，发表论文160余篇。2015年被评为上海市先进工作者。
原华夏证券董事长，购买瓦良格号航母的主要参与人周济普先生糖尿病30多年，经刘保池教授做自体骨髓细胞B超引导下精准胰腺输注治疗，原来的高血糖逐渐降低，胰岛素用量减少2/3，仍然维持血糖在正常范围。亲自挥毫为刘保池教授书写“医疗瓦良格 健康辽宁舰”。祝愿刘保池教授原创的自体骨髓细胞B超引导下精准靶器官输注治疗技术为更多患者带来福音。
刘保池教授(左一)和周济普先生(右一)展示书法。
