纳米技术作为新世纪以来科研与产业界的“新动力”，已广泛应用于新材料、环保、电子信息、能源等多个领域，尤其在医疗方向，展现出重要的应用价值。例如，纳米颗粒可以在体内传送药物，准确地将药物释放到病变部位，显著增强治疗效果，提高药物利用效率，减少毒副作用，这种技术称为纳米药物递送系统。近年来，以脂质纳米颗粒为基础的mRNA疫苗在辉瑞、莫德纳等制药巨头的推动下崭露头角，显示出纳米递送系统极大的应用潜力。
中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所的叶明舟研究员，就长期致力于纳米药物在免疫治疗中的应用研究。在国家高层次青年人才、国家重点研发计划、江苏省杰出青年基金等项目的支持下，他在纳米递送系统方面不断探索与开发，通过创制新型刺激响应生物材料，实现药物分子/蛋白/基因的精准递送与控释，对肿瘤、耐药菌感染、脓毒症等重大疾病进行高效治疗，取得了一系列创新性的科研成果，备受国内外行业专家的高度评价和认可，为我国纳米药物递送领域开辟了全新的治疗思路和发展方向。
创新药物开发，实现免疫治疗
一直以来，药物的选择性不足，以及疾病的耐药性问题，是肿瘤等多种疾病共同面临的瓶颈问题。由于无法有效区分病灶和正常组织，药物分子常常会脱靶对人体造成巨大的毒副作用，使患者无法耐受造成治疗失败。此外，肿瘤细胞往往会快速演化出针对药物分子的耐药机制，比如高表达p糖蛋白等外排泵，将药物分子从细胞内泵出去，从而产生极强的耐药性。
纳米药物是解决上述问题的可行方法。然而由于人体的复杂性，如何提高病灶处的特异性仍然是纳米药物设计的重大挑战。针对于此，叶明舟研究员提出了级联放大药物释放的概念，即利用一种高选择性药物激活另一种高杀伤性的药物，实现整体的高选择性，并利用两种药物的协同作用共同克服耐药性问题。例如，其开发的一种级联放大纳米药物同时包载了两种药物分子：拉帕醌（β-lapachone）和阿霉素前药BDox。前者能够在肿瘤细胞高表达的一种酶（NQO1）的作用下，特异性地产生大量的氧自由基（ROS）；而后者能够被ROS激活产生高毒性。通过两种药物的协同，该纳米药物能够在肿瘤中特异性地激活却对正常组织影响较小，并通过ROS抑制肿瘤细胞外排泵的作用，逆转其耐药性。
在传统的化疗之外，免疫疗法是肿瘤治疗更加重要的发展方向，也为纳米药物提供了更大的舞台。现有的免疫疗法，即使像PD-1这样的明星靶点，在治疗许多肿瘤时效果依然不尽人意，有效率常不足20%。肿瘤免疫应答是一个多步骤的复杂过程，决定了癌症免疫治疗的效果，其中任何一环的缺失都会导致治疗失败，而现有疗法往往无法兼顾所有这些环节。针对上述问题，叶明舟研究员利用纳米制剂的手段开发了一种四组分的复合纳米佐剂，能够在肿瘤微环境中依次发挥作用，有效强化了肿瘤抗原识别与呈递、免疫细胞激活、免疫微环境调控等多个关键环节，极大地改善了“冷肿瘤”（即免疫治疗效果不佳的肿瘤）的治疗表现。该纳米佐剂能有效抑制肿瘤的转移，并使超过55%的小鼠肿瘤完全消失。之后研究人员重新把肿瘤细胞接种到这些已经治愈的小鼠身上，也会被快速清除，说明小鼠产生了针对性的免疫记忆，有效防止肿瘤复发。
以上系列研究成果发表在Advanced Materials、Advanced Functional Materials等国际知名期刊，获得多项美国专利授权，其开发的纳米药物设计范式被国内外多个研究团队重点评述和广泛借鉴，均取得了良好的治疗效果。
纳米递送系统，维持免疫稳态
除肿瘤之外，纳米药物的应用还被拓展到炎症相关疾病的治疗。脓毒症是感染引起的系统性炎症反应，每年造成超过1100万例死亡，约占全球总死亡人数的五分之一。广谱抗生素和液体复苏是脓毒症临床治疗的主要手段，但对于人体内的剧烈的炎症反应却无能为力。脓毒症一方面通过过度炎症反应导致系统性的器官损伤和衰竭，另一方面造成大量免疫细胞的耗竭和死亡，导致免疫抑制和继发感染危及生命。因此维持免疫稳态是脓毒症临床治疗的关键因素。
在此方面研究中，叶明舟研究员发现烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）具有重要的免疫调节作用，是治疗脓毒症的潜在分子。然而NAD+分子本身的理化性质使其难以直接被细胞摄取利用，因而治疗效果有限且无法应用于临床，其炎症调控的机制研究也因此受到制约。一直以来，NAD+与炎症的作用关系也存在争议。
针对NAD+的应用瓶颈问题，以及该分子本身不易被包载的特征，叶明舟研究员利用磷酸钙（CaP）、金属有机框架（MOF）等材料成功构建了NAD+递送纳米药物，帮助其进入细胞，并实现溶酶体逃逸进入到细胞质中，有效发挥其生理作用。利用该纳米药物，叶明舟研究员明确了NAD+分子同时抑制经典和非经典NLRP3炎症小体通路的炎症调控机制，证实了其抗炎、抗细胞焦亡的作用；另一方面，研究团队发现补充NAD+能够帮助细胞维持能量稳态，从而防止炎症导致的免疫细胞凋亡和免疫抑制。
通过降低炎症强度和保护免疫细胞功能，NAD+纳米药物有效维持了脓毒症时机体的免疫稳态，对于多个炎症风暴模型均展现出了极佳的治疗效果，部分模型甚至实现100%的治愈率，在感染6小时后疾病进展期给药依然实现了疾病的缓解。更重要的是，该药物在抑制炎症的同时还能够有效维持实验动物的免疫能力，抵抗继发感染的发生。
目前，纳米药物炎症调控相关研究成果已经获得美国专利授权，并作为封面文章发表在国际顶级期刊Nature Nanotechnology，被美国科学日报ScienceDaily等国内外多家媒体广泛报道，认为该成果为脓毒症的临床治疗铺平了道路。
叶明舟研究员具有多学科的教育和研究背景，在浙江大学、美国威斯康星大学麦迪逊分校、中国科学院苏州纳米所等多个单位求学与科研过程中，他将材料科学与生命科学的科学思想与研究方法交叉融合，利用材料的手段解决健康领域遇到的瓶颈问题，并从生物、细胞的运行规律中挖掘出有趣的机制，操控它为我所用。他带领的科研团队得到了国家高层次青年人才、江苏省杰出青年基金、中国科学院“率先行动”计划、江苏省“双创计划”、科技部重点研发计划、国自然面上基金等人才、科研项目的支持，成果发表在Nature Nanotechnology, Matter, Advanced Materials等高水平期刊，授权国内外多项专利，获得河南省医学科技奖一等奖。
谈及未来，叶明舟研究员表示，他们会充分利用纳米药物的靶向性、刺激响应性、多功能性的优势，进一步开发纳米递送系统应用于肿瘤免疫治疗以及一系列炎症相关疾病的治疗，使得过去不能成药或存在明显应用瓶颈的药物分子发挥治疗作用，并结合多组学手段明确其治疗机制。
叶明舟团队在纳米药物应用研究上还有大量的工作需要深入挖掘和探索，存在很多难点需要一一攻克。立足当下、开拓未来，他们希望通过不断探索、不断研发，推动纳米药物的临床转化，未来能够真正造福患者、守护健康。（文/王超）
