肥胖作为一种代谢性疾病，容易引发心血管疾病、糖尿病和癌症等重大疾病。在全民大健康时代，肥胖已成为一个重要的公共卫生问题，并引起了人们的广泛关注，开始尝试和寻找关于肥胖的治疗和防范之“方”。节食被人们认为是最有效的减肥方法，然而，因节食而带来的饱腹感缺失让人倍感不适，致使节食减肥难以取得良好效果。如何利用更科学的策略让肥胖远离人类，不仅是科学突破的瓶颈难题，更是关乎到健康中国梦的实现进程。
胸怀健康中国战略，立足全民健康梦，作为青年科学家的他发挥勇往直前的挑战思维，开创了肥胖治疗策略的独特科研视角，并以科研为翼，找寻到了一个调节体重的因子，探究出了其对于饱腹感的调节作用，成功探寻到了治疗肥胖症的潜在靶点，为肥胖患者带来福音。他就是香港浸会大学中医药学院教研科学部副教授(终身教职)王凯亮。
“MT1-MMP蛋白水解酶正是我们突破治疗肥胖症的潜在靶点。”在王凯亮的话语间，时刻闪耀着青年科学家的光芒智慧和青春活力。多年来，王凯亮长期专注于蛋白水解酶表征及控制生长发育、炎症和癌症过程中细胞外基质重塑转录程序，转化医学价值及其分子作用机制的探索研究，在代谢疾病等领域取得多项创新性成果。由于创新贡献，王凯亮荣获2023年度国家优秀青年科学家基金奖。
创新突破：成功探索代谢疾病的发生发展的分子机制及其治疗靶点
“蛋白酶表达的时空调控是从干细胞命运和细胞侵袭到分支形态发生等过程的基础，阐明这些基本过程对于理解体内环境三维细胞外基质范围内的细胞行为至关重要。”王凯亮从事科学研究并非无源之水，毫无根据可言。站在科技发展的制高点，王凯亮断定探究这类分子的作用机制，有助于找寻新的靶点和治疗方法，作为糖尿病、肥胖和病毒感染的潜在干预措施。然而，基质金属蛋白酶的发现最早可以追溯到1962年，其降解作用先前被定义为破坏性的生理性活动，随着时代的发展，基质金属蛋白酶的作用才慢慢得到重视。科研就是要不拘泥于传统观念，敢于突破常规，在传承中将创新发扬光大。凭着无畏的勇气和卓越的智慧，王凯亮最早指出蛋白降解作为改变细胞外信号传导机制重要性的研究，并为代谢疾病等提供了最新的治疗方案。
经过科研，王凯亮和团队首次发现，MT1-MMP蛋白水解酶，为一种细胞外基质重塑细胞周围蛋白水解的关键蛋白酶，调节人脑组织发出的饱腹感信号的分子机制。肥胖症中，脑干神经元中MT1-MMP启动水平增加，水解使更多GFRAL失活以抑制GDF15-GFRAL信号传导，导致饱腹感信号传导减少而摄入更多食物，从而导致肥胖。他和团队进一步证明，通过遗传学或药理学方法抑制MT1-MMP，可有效促进肥胖动物模型的体重减轻和代谢功能的恢复，且鲜有不良副作用。发现一种调节GDF15介导的神经元回路控制食物摄入的新机制，突显了GDF15-GFRAL途径的负调节因子作为对抗肥胖的治疗途径，依此提出MT1-MMP是肥胖治疗潜在靶点。研究成果发表于NatureMetabolism(Doi：10.1038/s42255-022-00529-5)，王凯亮为共同通讯作者。该研究成果被多个高影响力期刊列为研究亮点，包括NatureReviewsEndocrinology[确定GDF15信号传导的负调节因子]，NatureMetabolism[厌食受体GFRAL的中枢调节]和ScienceSignaling。
在治疗糖尿病的潜在靶点的科研中，王凯亮和团队发现MT1-MMP是衰老过程中胰岛素抵抗的关键调节因子，并证明MT1-MMP可作为糖尿病管理的潜在靶点。胰岛素通过与胰岛素受体(IR)结合，向细胞传递信号，促进血糖代谢。因此，控制IR水平会影响胰岛素调节血糖水平的能力，有助于调节葡萄糖稳态。他们还发现，MT1-MMP的启动水平随小鼠，猴子和人类年龄增长而增加。在代谢组织中，MT1-MMP直接在胰岛素敏感细胞表面结合IR，阻止胰岛素与IR结合，进而减少胰岛素信号传导。MT1-MMP的抑制作用显著改善糖尿病小鼠模型中各种代谢参数(包括葡萄糖耐量和胰岛素敏感性)。研究成果发表于NatureCommunications(Doi：10.1038/s41467-022-31563-2)，王凯亮为共同通讯作者。该研究还被评选为治疗靶点专家意见的研究亮点。
针对新冠后遗症的潜在靶点研究，王凯亮和团队发现MT1-MMP可促进病毒感染性和感染诱导的代谢功能障碍，可能作为SARS-CoV-2感染发病机制的切入点。他们发现SARS-CoV-2感染导致MT1-MMP的活化增加，MT1-MMP直接从细胞表面结合ACE2，以释放可溶性的ACE2。可溶性ACE2反过来与SARS-CoV-2刺突蛋白结合，并将其携带到ACE2表达水平低的未感染细胞。他们还发现，抑制MT1-MMP可有效保护衰老小鼠(COVID-19主要危险因素)免受小鼠适应性毒性SARS-CoV-2的感染。病毒劫持宿主酶(MT1-MMP)以增强其传染性，引发多器官感染。研究成果发表在NatureCommunications(DOI：10.1038/s41467-022-35590-x)，王凯亮为通讯作者。该项目受到多家媒体(大公报和文汇报等)的关注。此外，他们还证明SARS-CoV-2感染促进了MT1-MMP介导的IR脱落，进而诱导胰岛素抵抗和代谢功能障碍。通过抑制MT1-MMP防止IR脱落，有效缓解SARS-CoV-2感染引起的胰岛素抵抗。通过研究表明，靶向MT1-MMP可能是治疗SARS-CoV-2感染及其相关代谢功能障碍的有效防治方法。
王凯亮和团队还深入探讨了MT1-MMP在骨发育和骨改建的作用机制。借助罕见的遗传性疾病—温切斯特综合征的研究，他们揭示了FGRF2信号传导的调控模式，并明确MT1-MMP是ADAM9活性的关键负调节因子，以维持颅骨发育中的FGFR2信号传导，为治疗MT1-MMP靶标治疗WS和其他相关骨骼疾病提供了参考。研究结果发表于DevelopmentalCell(Doi：10.1016/j.devcel.2012.04.014),王凯亮作为共同第一作者。该研究还被Faculty1000推荐为必读文章，这是一个由著名研究人员进行同行评审的著名计划。
在探讨MT1-MMP在淋巴管生长的作用研究中，王凯亮和团队发现膜1型基质金属蛋白酶(MT1-MMP)是淋巴管生长的内源性抑制因子;MT1-MMP不仅可以水解细胞表面蛋白酶，而且还能易位至细胞核中，作为转录因子控制免疫细胞的炎症反应。MT1-MMP介导的PI3Kδ信号通过抑制NF-κB信号传导的启动来抑制前淋巴管生成巨噬细胞产生VEGF-C。该研究结果发表于NatureCommunications(Doi：10.1038/ncomms10824)上，王凯亮为第一作者。
弘扬传承：让中国科技走向全球视野，普惠人类健康
在王凯亮开来，科研成果不是藏起来的百宝箱。对于大众健康而言，弘扬科技成果更应该具有全球视野。本着普渡大众健康的使命和担当，王凯亮以全新的视野和姿态，受邀并走进国际会议和大学，让科技成果以报告的形式分享传播出去。多年来，他分别受邀参加了第23届香港科学会年会、2013高登研讨会(GordonResearchConference)、2013FEBS-EMBOConference、2017冷泉港亚洲会议、2018HeinrichF.C.BehrSymposiumonStemCellsandCancers、2018中国国际生命科学大会暨博览会和2019高登研讨会等大型会议，并获得President’sAwardforOutstandingPerformanceinEarlyCareerResearcher、SchoolPerformanceAwardasYoungResearcher、GoEverywhereTravelGrantbyBio-Techne、EMBOTravelAward、Asia-PacificDevelopmentalBiologyNetworkTravelAward、BestOralPresentationAwardatHongKongInter-UniversityPostgraduateSymposiumonLifeScience、JapaneseSocietyofDevelopmentalBiologistsTravelFellowship、MarySunPostgraduateScholarship、YS&ChristabelLungPostgraduateScholarship等奖项。
此外，王凯亮从香港和中国内地的国家级科研项目中获得了累计约1000万RMB经费，并主持一项国家自然科学基金青年科学基金，两项广东省自然科学基金面上项目、两项香港研资局优配研究基金、两项香港医务卫生局医疗卫生研究基金、以及一项香港创新科技署创新及科技支援计划。
“前期研究发现ADAM15可以直接剪切GLP-1，影响其与GLP1受体的结合从而导致糖尿病的发生，我们将通过转基因小鼠和分子生物试验依次探究ADAM15和GLP-1受体的相互作用以及切割作用，ADAM15对GLP1受体信号传导的影响以及定向耗竭ADAM15对于临床前糖尿病模型的预防作用。”站在新的起点，王凯亮对未来科研充满信心，并表示在未来3A2的研究工作中，将评估3A2在人源化小鼠和灵长类动物模型中的安全性，探究纳米抗体的制备，为2型糖尿病治疗提供新的治疗方案。
“科技兴则民族兴，科技强则国家强。”凭着探索未知的冲劲，攻坚克难的韧性，王凯亮和团队定会让科技闪耀璀璨光芒，照亮人类健康的美好生活。(文/丁旭)
