微纳米机器人与微纳控制颠覆传统医疗范式

——记北京航空航天大学教授、青年长江学者、北京市杰青冯林

在很多科幻影视作品中，经常会看到这样一幅场景：在人体内，如微生物大小般的机器人通过血管在身体内移动，与敌人战斗、或者治疗病变细胞，有时候它也可以进入敌人体内神不知鬼不觉杀死对方。在经典电影《007之无暇赴死》中，就有一种纳米机器人，通过基因编排，可以直接攻击特定的DNA。

现如今，科幻照进了现实，载药微纳米机器人已进入动物实验阶段，并且正在进行临床应用。北京航空航天大学机械工程及自动化学院卓越百人教授、博士生导师冯林，就一直从事场控微纳操作和微纳机器人方向的研究。冯林现已负责主持国家重点研发计划、科技部颠覆式项目、北京市杰出青年基金以及北京市科技新星资助项目等国家级省部级项目20多项，取得了多项创新性科研成果，为微纳米机器人在肿瘤靶向治疗领域的技术研究做出了重要贡献，处于国际领先水平。

致力微纳技术助力攻克癌症

每个男孩心中都有一个机器人梦，冯林也一样，小时候看动画片变形金刚，长大之后梦想着拥有自己的机器人。所谓兴趣是最好的老师，正是这样的梦想，驱使着冯林努力学习，希望有朝一日实现梦想。

2004年，冯林考入中国地质大学(北京)电子信息工程专业，本科毕业后，从2008年至2014年，他先后在日本东北大学取得生物机器人硕士学位和名古屋大学微纳米系统博士学位，致力于微纳米机器人和微纳操控的研究，他的导师正是世界上研究微纳米机器人的知名专家——新井史人教授。在新井教授的细心指导下，冯林在微纳米机器人的世界深入研究、快速成长。博士毕业后两年，先后在日本学术振兴会和日本日产株式会社自动驾驶部从事研究。

2016年，冯林被北京航空航天大学引进在机械工程学院任教和从事科研，他的主要研究方向为：靶向药物输送场控微纳米机器人精准化技术与医用基础研究;自主式姿态可控胃肠镜用胶囊机器人;微纳米级高通量高精度大输出力光电镊微操作系统;人工智能在医学影像自动读片方面的应用;可变形磁流体机器人等。

癌症是人类病史上仍未攻克的重大疾病，我国目前癌症患者已经突破千万，化疗是癌症治疗常用办法，但化疗的副作用给病人造成极大的痛苦。于是产生了癌症治疗的新方向——靶向药物治疗，但是据统计，目前靶向药物的有效利用率仍然不足千分之五。据冯林介绍，微纳技术与材料科学的迅猛发展为人类提供了许多全新的微观解决手段，其中微纳机器人自上世纪末就被期盼用于体内药物输送、细胞微手术分析等。微纳机器人充分利用微纳制造与控制技术，备受世人瞩目，尤其在生物医学领域，载药微纳机器人具有无限应用潜力，势必引起精准医疗、靶向药物等技术的新变革。利用微纳米机器人控制技术将有效解决传统化疗药物和靶向药物利用低、人体不耐受、副反应大等一系列问题，结合免疫疗法有望成为颠覆传统治疗方案的新科技。

但是，冯林又说，微纳米机器人要真正应用于体内靶向给药还存在非常多难题，比如：微纳机器人均一性可控制造难、场控精度低;微纳机器人在生物体循环系统内生机界面功能机制不明，缺乏微纳结构/材质设计制造基础理论;体内环境复杂，微纳机器人实时定位跟踪与精准场控难。对此，冯林综合利用MEMS加工技术、机器人控制技术、从医工交叉跨学科角度提出了基于活细胞为靶向药物载体的方案，避免了免疫排斥反应，成功实现了巨噬细胞基靶向给药微纳米机器人抑制肿瘤生长。

2020年，冯林负责组织国家重点研发计划智能机器人专项“靶向药物输送场控微纳米机器人精准化技术与医用基础研究”，他提出了基于巨噬细胞的磁控微纳米机器人技术，突破了传统微纳米机器人很难进入动物体内血液循环系统内部的局限;利用巨噬细胞吞噬载药磁性纳米颗粒，实现了巨噬细胞靶向治疗实体肿瘤的效果，并实现了单巨噬细胞机器人高精度可控，控制精度(<5μm);首次实现了不借助任何其他外场的情况下，在动态流体中逆血流而上的运动效果，在微纳米机器人磁控领域处在国际前列。

冯林的研究成果发表在Small、Research、 Lab on a chip等国际知名期刊，得到了广泛积极的评价。截止目前，总计发表学术论文150余篇，其中80篇被SCI收录、封面文章10篇、60篇被EI收录，10项IEEE最佳论文和最佳poster奖(均为IEEE微纳米机器人领域顶级会议);申请国家发明专利40余项，已授权30余项，出版我国首部《微纳米机器人概论》教材，出版英文专著4部。

创新引领未来造福人类健康

创新永远是科研探索道路上不竭的动力，冯林在微纳米机器人领域取得了一系列创新成果，在设计制造方面：他提出了基于活巨噬细胞为载体的磁控载药微纳米机器人的设计与合成方法，很好地避免了体内免疫杀伤;他还利用巨噬细胞M1分型主动寻找肿瘤细胞的特性，提出“航空母舰携带舰载机”的构想，航空母舰=磁控(远距离运送)，舰载机=载药巨噬细胞(近距离精准打击)。

在控制理论方面：冯林提出应对体内复杂流体环境的多场耦合理论模型，通过调节梯度场、匀强场、高频场来完成不同的微纳米机器人控制任务，结合远红外和超声波等实现对药物的可控释放。

在医学应用方面：冯林完成了磁控微纳米机器人靶向给药肿瘤治疗效果验证，他利用免疫缺陷小鼠构建皮下肿瘤模型、脑胶质瘤模型、淋巴大B肿瘤模型以及肝肿瘤模型等，调研了载药磁控微纳米机器人的生物毒性，通过动物实验验证了载药磁控微纳米机器人的抗肿瘤效果，相关成果发表在国际知名期刊Small上，并被选为封面文章进行亮点报道。

此外，冯林还针对靶向给药磁控微纳米机器人的设计和控制技术开展了多层次的研究，实现了多功能集成的载药微纳米机器人的可控制造及智能释放、微纳米颗粒的集群控制及精准定位、血管内复杂流场中的磁响应机制等，进一步实现了动物体内的抗肿瘤效果。

首先，他设计并制备了具有逆流运动性和高体长比速度的可重构涡旋状顺磁性纳米粒子集群，提出了一种针对磁性纳米颗粒(MNPs)的集群化控制方法，使其在三维空间磁场下聚集成涡旋状集群(VPNs)，表现出逆流运动和靶向停泊的能力，并且在动物体内实现明显的皮下肿瘤靶向治疗效果，相关成果发表在Research上;

其次，他提出了一种基于磁流体的磁控微机器人的靶向治疗方案，先制备具有生物相容性的磁流体微机器人，进一步验证了该磁流体机器人良好的磁响应性和变形性，实现了血液循环条件下磁流体机器人的精准运动控制，包括障碍物的翻越以及通过狭窄通道。最后利用磁流体进行载药，结合光热特性实现体内和体外的肿瘤杀伤，相关成果发表在Advanced Healthcare Materials上;

最后，他构建了一个基于磁控巨噬细胞机器人(MCRs)的具有免疫增强潜力的靶向给药系统，利用巨噬细胞的免疫吞噬能力吞噬偶联不同细胞因子的磁性纳米颗粒，包括IL12和CCL5等，MCRs能够在旋转磁场控制下实现良好的运动控制，并且表现出明显的M1型极化趋势，提供了利用MCRs实现免疫治疗的新思路，成果发表在机器人顶级会议IEEE/IROS。

未来，针对微纳米机器人方向，冯林将开展跨尺度多模态的微纳米机器人以应用于多种医用场景，他们计划开发不同尺度的微纳米机器人，包括纳米、微米和毫米级别，结合不同的外场控制技术，主要通过磁控方法来实现多医用场景的应用，最终实现临床上的应用。如：利用微纳米机器人进行载药、表面修饰等，增强机器人的血脑屏障通透性和靶向性，实现对脑肿瘤的有效靶向治疗，减少副作用。还可以对微纳米机器人进行不同设计，例如包被各种细胞膜，或者结合CAR-T等免疫疗法，以增强其生物相容性。

此外，对于光电镊微纳操作，冯林计划通过光电镊系统进行药物筛选、抗体发现以及单细胞测序等方面的研究和应用，例如光电镊系统的开发及其生物医学应用，并且基于这一部分的研究成果，他们正在进行相关的成果转化。2022年3月，冯林成立了微纳动力(北京)科技有限责任公司并担任董事长，致力于推动微纳米机器人技术及物理场驱动、控制技术在生物医学领域的应用落地。其光电镊系统在抗体药物开发、细胞株开发、细胞分选和单细胞测序等领域均具有广泛的应用前景，并以此申报了国家重点研发计划颠覆式技术创新专项“基于高敏感性光电薄膜的光电镊单细胞无损自动化筛选设备”，进一步推动光电镊技术的创新和产业化。